■济宁医学院附属医院 刘庄 孙颖
一对夫妻来到济宁医学院附属医院生殖科就诊，妻子于2022年7月足月剖宫产一男孩，产后5天夭折（出生时不会哭，全身僵硬，四肢抽动，眼睛紧闭）。后行基因检测提示，该胎儿携带两个致病性变异，且与表型一致。夫妻很疑惑，自己从小到大都很正常，怎么出生的孩子会出现如此严重的疾病。同样的问题，在临床工作中会经常遇到。其实，罪魁祸首就是夫妻双方都是基因变异携带者，均携带了同一个隐性的致病性基因。进一步研究表明，普通人群中平均每人携带2.8个，可引起后代发生严重隐性遗传疾病的致病性变异。虽然携带者本身并不发病，但可能会将致病基因变异遗传给后代，导致后代发病。如何避免此类家庭在生育时出现患儿呢？随着科技的发展，分子诊断技术的不断更新，基于全外显子检测技术的孕前携带者筛查，可以有效降低或避免后代出生缺陷的比例。
什么是孕前携带者筛查
孕前携带者筛查是指在孕前或早孕期对夫妻双方的遗传致病位点进行检测，从正常的夫妇中发现致病变异的携带者，从而预判生育遗传病患儿存在潜在风险的一种检测技术。
孕前携带者遗传筛查的适用人群
1.表型正常，但有生育需求并期望了解相关携带风险和关注子代健康的人群；
2.有遗传病家族史且有生育需求的人群；
3.有特定种族或地域背景的遗传病高发人群；
4.辅助生育配子（精子或卵子）的捐赠或受赠者。
常见生育风险及问题解答
1.夫妻双方均表型无异常，无家族遗传病史，是否有必要进行孕前携带者筛查？
遗传性疾病最常见的遗传方式有常染色体显性、常染色体隐性、X连锁显性和X连锁隐性。对于常染色体显性遗传疾病，除新发变异致病外，往往具有家族遗传病史。只要夫妻一方患病，子代就有50%的可能患病。然而，对于隐性遗传疾病，夫妻双方通常无异常表型，且无家族遗传病史。隐性遗传病携带者，只遗传了父亲或母亲一方的变异基因，因此不会发病，但可能把变异遗传给下一代。如果夫妻双方都是同一种常染色体隐性遗传病的携带者，则所生育的后代就有25%的概率是患儿；如果夫妻中妻子是X染色体隐性遗传病的携带者，则所生育的男性后代有50%的概率是患儿；通常人群中，大多数人都是某些隐性遗传病致病性基因变异的携带者。因此，为了排除由于携带者婚配而导致的遗传病生育风险，建议每一对夫妻在孕前接受遗传病携带者基因检测。
2.夫妻双方均无遗传病家族史，每次产检染色体核型分析和染色体微阵列分析都正常，为何连续多次生育遗传病患儿？
无遗传病家族史，产检正常夫妻连续多次生育遗传病患儿，如已排除染色体异常和染色体拷贝数变异，则往往和单基因缺陷致病相关，通常有以下几种原因：夫妻一方可能是常染色体显性遗传病致病基因变异生殖系嵌合携带者，多个出生患儿表现为复发性新生变异，且表型一致；夫妻双方均为常染色体隐性遗传病携带者，每次生育患儿风险为25%；若连续多次生育男性遗传病患儿，则要考虑妻子为X连锁隐性遗传病致病基因变异携带者，一般再次生育男性患儿风险为50%。
3.孕前携带者筛查能否保证后代100%避免遗传病的发生？
即使孕前携带者筛查为阴性，也不能保证后代100%不患遗传病，但较未筛查人群患病风险降低。原因如下：孕前携带者筛查不能有效分辨微小片段重复、缺失等；孕前携带者筛查往往只针对特定种族高发生率的疾病，因此筛查未包含所有已知疾病基因；孕前携带者筛查一般仅报告筛选基因的明确致病性变异或可能致病性变异，限于目前人类对疾病和致病变异的认知水平，不排除在检测基因范围内存在其他未知致病变异的可能；特殊情况下，由于检测基因存在高重复区域或假基因，以致检测不能完全覆盖所有区域、涵盖所有变异类型，使得携带者筛查亦具有一定的假阴性和假阳性率。不能排除人类染色体和基因组在形成配子的过程中伴随一定的新发变异。
4.曾生育疑似隐性遗传疾病患儿家庭，如何进行后续基因筛查？如何备孕？
曾生育疑似隐性遗传疾病患儿（先证者）家庭，应详细询问怀孕史和生育史，通过病理学、生理学、影像学等相关检查，评估疾病遗传类型。如评估为遗传性疾病，且与表型相符，则后续进入基因筛查流程。分为以下两种情况：一是有先证者样本。建议根据疾病类型，对先证者样本进行遗传检测（如染色体核型分析、染色体拷贝数分析、Sanger测序、MLPA、定量PCR、基因panel检测、全外显子组测序等），对检出的变异进行致病性分类。对明确的致病变异或可能致病性变异，可用于生育风险评估，并指导该家庭或相关亲属进行携带者筛查、产前基因诊断和胚胎植入前遗传学诊断；二是无先证者样本。先证者样本和基因型无法获取，将对遗传分析和变异解读造成很大影响。一般情况下，可根据疾病类型，以及先证者相应表型，对先证者父母样本进行相关遗传学检测。后续处理同上。
评估生育风险前首先要有明确的遗传学诊断。因此，为避免携带者夫妇错过最佳产前诊断时机，一般建议此类家庭通过相应的检测技术明确先证者或携带者遗传学诊断，并经过具备相应资质的医院遗传咨询后，再行备孕；对于拟辅助生殖技术生育的高龄人群或特定疾病患者，医生可充分知情告知后，自愿选择是否进行第三代试管婴儿技术（PGT）。
